Avanços no Tratamento do Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas em Estágios Iniciais e Localmente Avançados: Destaques da Nova Diretriz ESMO 2025
Introdução
O câncer de pulmão continua a ser um dos maiores desafios da saúde pública global. Com mais de 2,2 milhões de novos diagnósticos e 1,8 milhão de mortes anuais, ele se mantém como a principal causa de mortalidade por câncer em todo o mundo. Nesse cenário, cada avanço representa uma esperança renovada para milhões de pacientes. É com este espírito que a Sociedade Europeia de Oncologia Médica (ESMO) publicou sua nova Diretriz de Prática Clínica para o diagnóstico, tratamento e acompanhamento do Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas (CPNPC) em estágios iniciais e localmente avançados. Essas diretrizes consolidam uma série de avanços transformadores, sinalizando uma mudança significativa na prática clínica diária.
Este artigo sintetiza as atualizações mais importantes da diretriz ESMO 2025, abordando os principais avanços em detecção precoce, a centralidade do diagnóstico molecular e as novas estratégias terapêuticas que estão redefinindo os padrões de cuidado e melhorando os desfechos para nossos pacientes.
Principais Dados e Resultados: Uma Nova Era no Tratamento
As diretrizes ESMO 2025 não representam uma evolução incremental, mas sim uma reestruturação fundamental da nossa abordagem ao CPNPC localizado. Pela primeira vez, a biologia tumoral, e não apenas a anatomia, dita as estratégias curativas desde o início, integrando o rastreamento, o diagnóstico molecular e as terapias sistêmicas em um contínuo de cuidado coeso e personalizado.
A Importância do Rastreamento e da Detecção Precoce
A detecção do câncer de pulmão em estágios iniciais, quando o tratamento curativo é mais provável, é uma prioridade global. A ESMO reforça a recomendação do rastreamento com Tomografia Computadorizada de Baixa Dose (TCBD) para populações de alto risco. Essa recomendação é baseada nos resultados robustos dos estudos NLST e NELSON, que demonstraram uma redução relativa de no mínimo 20% na mortalidade específica por câncer de pulmão.
Os critérios de elegibilidade recomendados pela diretriz para o rastreamento são:
• Idade entre 55 e 74 anos.
• Fumantes atuais ou ex-fumantes com histórico de consumo superior a 30 anos-maço e que pararam de fumar há menos de 15 anos.
O diagnóstico precoce viabilizado pelo rastreamento abre uma janela de oportunidade para um tratamento curativo mais eficaz, que hoje depende criticamente de uma compreensão aprofundada da biologia tumoral de cada paciente.
Diagnóstico Molecular: O Pilar da Terapia Personalizada
A nova diretriz estabelece a testagem de biomarcadores como a pedra angular indispensável no planejamento terapêutico do CPNPC em estágios IB a III. A identificação de alterações moleculares específicas permite a seleção de tratamentos direcionados que impactam diretamente a sobrevida dos pacientes.
Os principais biomarcadores a serem testados, de acordo com as novas diretrizes, são:
• Mutações no EGFR: A testagem é recomendada para pacientes com CPNPC em estágios IB (com tumores >3 cm ou outras características de alto risco), II ou III. A presença de mutações sensibilizadoras (deleção do éxon 19 ou L858R) identifica candidatos à terapia adjuvante com osimertinibe, que demonstrou um benefício histórico em sobrevida.
• Rearranjos do ALK: O teste é recomendado para pacientes com CPNPC ressecável em estágios II (com tumores ≥4 cm) a IIIA para selecionar aqueles que podem se beneficiar da terapia adjuvante com alectinibe, um inibidor de ALK altamente eficaz.
• Expressão de PD-L1: A análise da expressão de PD-L1 nas células tumorais é fundamental para informar as decisões sobre o uso de imunoterapia neoadjuvante (antes da cirurgia), perioperatória ou adjuvante (após a cirurgia). A diretriz recomenda que os resultados sejam reportados nas categorias:
<1%, ≥1%-49% e ≥50%.Portanto, a testagem molecular precoce e abrangente não é mais um passo opcional, mas o eixo central que determina toda a estratégia terapêutica, seja ela neoadjuvante, adjuvante ou de consolidação, separando os pacientes em coortes de tratamento fundamentalmente distintas.
Revolução no CPNPC Ressecável (Estágios II-III): Terapias Neoadjuvante, Perioperatória e Adjuvante
Talvez a maior mudança na prática clínica para o CPNPC ressecável seja a incorporação de imunoterapia e terapias-alvo no período ao redor da cirurgia. Essa abordagem multimodal tem melhorado significativamente os resultados, aumentando as taxas de cura e reduzindo o risco de recidiva da doença.
Terapia Neoadjuvante/Perioperatória (Imunoterapia + Quimioterapia)
Para pacientes com CPNPC ressecável (estágios II-III) sem mutações de EGFR ou rearranjos de ALK, a combinação de quimioterapia com imunoterapia antes da cirurgia tornou-se um novo padrão de tratamento. Estudos robustos validaram essa abordagem:
• O estudo CheckMate 816 demonstrou que a adição de nivolumabe à quimioterapia neoadjuvante melhorou significativamente a Sobrevida Livre de Eventos (SLE) e a Sobrevida Global (SG), com uma taxa de SG em 5 anos de 65,4% versus 55,0% para quimioterapia isolada.
• O estudo KEYNOTE-671 mostrou que o uso de pembrolizumabe perioperatório (antes e depois da cirurgia) também resultou em uma melhora expressiva na SLE e na SG, alcançando uma taxa de SG em 3 anos de 71% versus 64% com placebo.
Além disso, essas combinações levaram a um aumento marcante nas taxas de Resposta Patológica Completa (RPC) — um indicador de que o tumor foi completamente eliminado antes mesmo da cirurgia. Uma análise exploratória do CheckMate 816 demonstrou que a obtenção de uma RPC se associou a uma taxa de Sobrevida Global em 5 anos de 95,3%, sublinhando o valor prognóstico deste desfecho.
Apesar desses avanços, o manejo ideal de pacientes com doença N2 bulky ou multi-estacional permanece um campo de debate, com a escolha entre a abordagem de quimio-imunoterapia perioperatória e a quimiorradioterapia definitiva sendo uma decisão a ser individualizada em comitês multidisciplinares experientes.
Terapia Adjuvante (Pós-Cirurgia)
O tratamento após a cirurgia também foi transformado por avanços direcionados à biologia do tumor:
• Para Doença com Mutação de EGFR: O estudo ADAURA representa um marco na oncologia torácica. O uso de osimertinibe adjuvante por três anos para pacientes com CPNPC ressecado (estágios IB-IIIA) com mutações de EGFR demonstrou uma melhora histórica na Sobrevida Global (HR 0,49), estabelecendo-se como um tratamento padrão indispensável para este subgrupo.
• Para Doença com Rearranjo de ALK: A diretriz recomenda o uso de alectinibe adjuvante por dois anos para pacientes com CPNPC ressecado (estágios II-IIIA) com fusão do gene ALK. Essa recomendação é baseada na impressionante melhora da Sobrevida Livre de Doença (SLD) (HR 0,24).
• Para Doença sem Mutações-Alvo (EGFR/ALK Selvagem): Para pacientes cujos tumores não possuem mutações acionáveis, a imunoterapia adjuvante é uma opção importante. O estudo IMpower010 mostrou benefício em SLD com o uso de atezolizumabe em pacientes com CPNPC ressecado em estágio II (com tumores ≥5 cm) a IIIA com expressão de PD-L1 ≥1%, enquanto o estudo PEARLS/KEYNOTE-091 validou o uso do pembrolizumabe para pacientes com doença em estágios IB-IIIA.
Esses avanços no tratamento da doença ressecável estão mudando o paradigma curativo, mas as inovações também alcançaram o manejo da doença localmente avançada e irressecável.
Novos Padrões de Tratamento para CPNPC Irressecável (Estágio III)
O tratamento padrão para pacientes com CPNPC estágio III irressecável era a Quimiorradioterapia (QRT) concomitante. As novas diretrizes refinam essa abordagem, personalizando o tratamento de consolidação com base no perfil molecular do tumor.
Para Pacientes EGFR/ALK Selvagens:
O estudo PACIFIC já havia estabelecido um pilar no tratamento ao demonstrar que a consolidação com o imunoterápico durvalumabe por um ano após a QRT melhora significativamente a sobrevida. Os dados de longo prazo confirmam este benefício, com uma taxa de Sobrevida Global em 5 anos de 42,9% com durvalumabe, em comparação com 33,4% com placebo. Esta continua sendo a abordagem padrão para pacientes sem mutações acionáveis.
Para Pacientes com Mutação de EGFR:
A mais recente e impactante atualização para este subgrupo vem do estudo LAURA. Para pacientes com CPNPC estágio III irressecável e com mutação de EGFR, o uso de osimertinibe após a QRT demonstrou um benefício sem precedentes. A mediana de Sobrevida Livre de Progressão (SLP) foi de 39,1 meses com osimertinibe versus 5,6 meses com placebo (HR 0,16). Este resultado transformador redefine completamente o padrão de tratamento e torna a testagem de EGFR em estágio III uma emergência diagnóstica.
Conclusão
A diretriz ESMO 2025 para CPNPC em estágios iniciais e localmente avançados reflete uma era de progresso acelerado e medicina de precisão. As transformações delineadas não são incrementais, mas sim paradigmáticas, redefinindo o potencial curativo e o controle da doença para um número crescente de pacientes.
Os pontos-chave desta nova era no tratamento do câncer de pulmão são:
1. Rastreamento e Biópsia: A importância da detecção precoce por meio do rastreamento com TCBD e a obrigatoriedade da testagem molecular abrangente (EGFR, ALK, PD-L1) são os fundamentos indispensáveis do tratamento moderno.
2. Tratamento da Doença Ressecável: A consolidação das terapias neoadjuvantes e adjuvantes com imunoterapia e terapias-alvo está redefinindo os resultados curativos, tornando o tratamento mais eficaz e personalizado desde o início.
3. Tratamento da Doença Irressecável: A personalização do tratamento com base no perfil molecular é agora o padrão, exemplificada pelos benefícios distintos e expressivos do durvalumabe para a doença EGFR/ALK selvagem e do osimertinibe para a doença com mutação de EGFR.
A implementação bem-sucedida destas diretrizes, no entanto, exige uma logística clínica e diagnóstica sem precedentes, demandando uma integração impecável entre equipes multidisciplinares. O desafio agora reside em traduzir esses avanços em dados de ensaios clínicos para uma prática clínica equitativa e eficaz, garantindo que a medicina de precisão se torne a realidade padrão para cada paciente com câncer de pulmão em estágio inicial.
Referências Bibliográficas
Zer, A., Ahn, M.-J., Barlesi, F., et al. Early and locally advanced non-small-cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology. Publicado online em 28 de agosto de 2025.
