Imunoterapia no Câncer Colorretal: Da Prática Atual às Fronteiras da Inovação
A) Introdução
A imunoterapia, especialmente através dos inibidores de checkpoint imunológico (ICIs), alterou fundamentalmente o tratamento oncológico, estabelecendo-se como um pilar terapêutico para diversos tumores sólidos, incluindo os de pulmão, fígado e rim. No entanto, o câncer colorretal (CCR) representa uma notável exceção a essa regra. O sucesso da imunoterapia neste cenário tem sido amplamente restrito a uma pequena minoria de pacientes cujos tumores apresentam deficiência nas proteínas de reparo de DNA (dMMR) ou alta instabilidade de microssatélites (MSI-H), características encontradas em apenas 4% dos casos metastáticos.
Esta realidade cria uma dicotomia central no tratamento do CCR. Por um lado, há um subgrupo de pacientes com tumores dMMR/MSI-H que se beneficiam de forma extraordinária da imunoterapia, que superou a quimioterapia como tratamento padrão. Por outro, a vasta maioria dos pacientes, com tumores proficientes em reparo (pMMR) ou com microssatélites estáveis (MSS), ainda representa uma grande necessidade médica não atendida, pois seus tumores são historicamente resistentes aos ICIs convencionais.
O objetivo deste artigo é sintetizar os avanços que consolidaram a imunoterapia como padrão de tratamento para o subgrupo dMMR/MSI-H e explorar as estratégias emergentes e os alvos terapêuticos inovadores que buscam expandir esses benefícios para uma população maior de pacientes com câncer colorretal. Ao examinar os dados que sustentam a prática clínica atual, bem como as investigações em andamento, podemos traçar um panorama claro dos progressos e dos desafios que definem o futuro desta modalidade terapêutica no CCR.
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B) Principais Dados e Resultados
1. O Padrão de Tratamento Consolidado: O Sucesso da Imunoterapia em Tumores dMMR/MSI-H
A compreensão dos estudos pivotais é fundamental para entender como a imunoterapia se transformou na primeira linha de tratamento para pacientes com câncer colorretal metastático (CCRm) com perfil dMMR/MSI-H, superando a quimioterapia tradicional. Esses ensaios não apenas validaram a eficácia dos ICIs neste subgrupo, mas também abriram caminho para sua aplicação em estágios mais precoces da doença.
Os resultados de ensaios clínicos chave para a doença metastática demonstram claramente essa superioridade. O estudo KEYNOTE-177 comparou o pembrolizumabe com a quimioterapia como tratamento de primeira linha. Os dados revelaram uma taxa de resposta objetiva (ORR) de 43,8% para o pembrolizumabe, contra 33,1% para a quimioterapia. Mais notavelmente, a sobrevida livre de progressão (SLP) mediana foi mais que o dobro no grupo da imunoterapia: 16,5 meses em comparação com 8,2 meses no grupo da quimioterapia. Em paralelo, o estudo de fase II CheckMate 142 demonstrou primeiramente a alta eficácia da combinação de nivolumabe e ipilimumabe, alcançando uma impressionante ORR de 69% em pacientes não tratados previamente. O estudo de fase III em andamento, CheckMate 8HW, está confirmando a superioridade desta combinação sobre a quimioterapia em uma população maior de pacientes.
O sucesso no cenário metastático impulsionou a investigação da imunoterapia em estágios mais precoces, como tratamento neoadjuvante (pré-operatório) e adjuvante (pós-operatório). Os resultados têm sido ainda mais impressionantes. O estudo NICHE-2, que avaliou a combinação neoadjuvante de nivolumabe e ipilimumabe em pacientes com câncer de cólon dMMR/MSI-H não metastático, demonstrou uma taxa de resposta patológica em 98% dos pacientes, com 95% atingindo uma resposta patológica maior e 68% uma resposta completa, além de uma sobrevida livre de doença de 100% em 3 anos. Em outra frente, um estudo de fase II com o agente dostarlimabe em pacientes com câncer de reto localmente avançado dMMR alcançou uma resposta clínica completa em 100% dos pacientes avaliados, abrindo a possibilidade de evitar cirurgias mutiladoras e tratamentos mais agressivos, como a radioterapia.
Esse sucesso estabelecido no grupo dMMR/MSI-H, embora transformador, contrasta fortemente com o desafio significativo de estender esses benefícios aos tumores pMMR/MSS, que constituem a maioria dos casos de câncer colorretal.
2. O Grande Desafio: Expandindo a Imunoterapia para Tumores pMMR/MSS
O tratamento de tumores com perfil pMMR ou MSS representa a principal fronteira e o maior desafio na imunoterapia do câncer colorretal. Este subgrupo constitui a maioria dos pacientes e seus tumores são considerados imunologicamente "frios", caracterizados por uma baixa carga de neoantígenos e pouca infiltração de linfócitos T, o que explica sua resistência histórica aos inibidores de checkpoint imunológico (ICIs) que bloqueiam as vias de PD-1 e CTLA-4.
Um fator complicador identificado em múltiplos estudos é o impacto negativo das metástases hepáticas. A presença de metástases no fígado tem sido consistentemente associada a um pior prognóstico e a uma menor eficácia da imunoterapia. Estudos mecanísticos demonstraram que os linfócitos T CD8+ apresentam níveis elevados de apoptose quando em contato com células mieloides hepáticas, o que ajuda a explicar esse fenômeno. Um estudo que avaliou a combinação de regorafenibe e nivolumabe em pacientes com CCRm MSS, por exemplo, demonstrou uma taxa de resposta de 22% em pacientes sem metástases hepáticas, em contraste com uma taxa de 0% naqueles com metástases no fígado.
Apesar desses desafios, novas abordagens estão começando a mostrar resultados promissores. O estudo NEST-1 avaliou uma combinação inovadora dos agentes botensilimabe e balstilimabe como tratamento neoadjuvante em pacientes com CCR ressecável. O resultado mais notável foi que 6 de 9 pacientes com tumores MSS/pMMR apresentaram uma resposta patológica importante, sendo duas delas respostas patológicas completas. Esse achado representa um avanço potencial significativo, sugerindo que novas combinações de ICIs podem, de fato, induzir respostas em uma população de pacientes anteriormente considerada refratária.
Esses resultados preliminares, embora encorajadores, sublinham a necessidade de explorar alvos moleculares e vias imunológicas alternativas para superar a resistência intrínseca dos tumores MSS.
3. Explorando Novas Vias: A Próxima Geração de Imunoterapias
A busca por novos alvos terapêuticos é impulsionada pela necessidade de superar a resistência aos inibidores clássicos de PD-1 e CTLA-4. A investigação de novas vias de checkpoint visa reativar a resposta imune antitumoral através de mecanismos complementares. Como ilustrado na Figura 1, alvos como LAG-3, NKG2A e TIGIT representam pontos de regulação adicionais nas células T e nas células Natural Killer (NK), oferecendo novas oportunidades para reverter a exaustão imune onde o bloqueio de PD-1/CTLA-4 isoladamente é insuficiente.
A análise dos principais alvos em desenvolvimento revela um cenário de avanços incrementais e alguns retrocessos:
• LAG-3 (Favezelimabe, Relatlimabe): Os resultados para este alvo foram mistos, mostrando uma clara dependência do perfil do tumor. Em tumores dMMR, o bloqueio de LAG-3 demonstrou promessa tanto no cenário neoadjuvante (estudo NICHE-3) quanto no metastático (coorte 5 do CheckMate 142), onde a combinação de nivolumabe e relatlimabe alcançou uma taxa de resposta objetiva de 50%. Em contraste, no tratamento de CCR MSS metastático, o estudo RELATIVITY-123 foi descontinuado por falta de eficácia, indicando que o benefício do bloqueio de LAG-3 parece restrito a tumores com instabilidade de microssatélites.
• NKG2A (Monalizumabe): Em combinação com durvalumabe, o monalizumabe demonstrou uma taxa de resposta modesta de 7,7% em pacientes com CCR MSS. No entanto, quando avaliado em combinação com quimioterapia (FOLFOX) e bevacizumabe, demonstrou uma taxa de resposta parcial muito superior, de 41,2%, embora com toxicidade significativa (mais de 70% dos pacientes apresentaram eventos adversos de grau 3 ou 4). Isso sugere que seu potencial pode ser desbloqueado em regimes combinados mais intensivos.
• TIGIT (COM902): A combinação tripla de COM902 (anti-TIGIT), pembrolizumabe e um anti-PVRIG resultou em uma baixa taxa de resposta global de 5% em pacientes com CCR MSS. Contudo, um achado notável foi que a única resposta parcial observada ocorreu em um paciente com metástases hepáticas, um subgrupo conhecido pela alta resistência à imunoterapia. Este sinal de atividade, mesmo que isolado, justifica a continuação da investigação.
• Outros Alvos (TIM-3, OX40, CD137, VISTA): Esses alvos foram investigados em estudos com tumores sólidos avançados, frequentemente em combinação com inibidores de PD-1/PD-L1. Embora alguns sinais de atividade tenham sido observados, os resultados gerais foram modestos e ainda faltam dados específicos e robustos para o câncer colorretal. No entanto, os promissores resultados preliminares com terapias combinadas justificam mais pesquisas sobre essas terapêuticas, especialmente no CCR com deficiência de reparo previamente tratado.
A exploração dessas novas vias, embora ainda não tenha resultado em uma mudança de paradigma, continua a refinar nossa compreensão sobre a biologia da resistência imunológica e a pavimentar o caminho para futuras estratégias terapêuticas.
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C) Conclusão
A imunoterapia se estabeleceu como um sucesso transformador para pacientes com câncer colorretal dMMR/MSI-H, redefinindo o padrão de tratamento tanto na doença avançada quanto na localizada e oferecendo respostas duradouras e menos toxicidade que a quimioterapia. Este avanço, no entanto, contrasta com o desafio persistente de tratar a maioria dos pacientes, cujos tumores pMMR/MSS permanecem em grande parte refratários às abordagens imunoterápicas atuais.
A visão para o futuro da imunoterapia no CCR é de otimismo cauteloso. Embora muitas das novas vias investigadas, como LAG-3 e TIGIT, ainda não tenham demonstrado eficácia definitiva em amplas populações, a pesquisa contínua e os resultados promissores de combinações inovadoras indicam um "futuro brilhante". Estratégias como a combinação de botensilimabe e balstilimabe, que demonstraram respostas encorajadoras em tumores MSS, sinalizam que a barreira da resistência pode ser superada.
A expansão contínua das opções de imunoterapia eficazes traz uma promessa significativa de melhores resultados e qualidade de vida para um número cada vez maior de pacientes com câncer colorretal. A perseverança na investigação clínica e translacional será essencial para transformar essa promessa em realidade.
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D) Referências Bibliográficas
1. Pum K, LaRocca CJ, Goffredo P, et al: Immune Checkpoint Blockade Therapies for Colorectal Cancer: Current Strategies and Emerging Approaches. JCO Oncol Adv 2:e2400077, 2025. DOI: https://doi.org/10.1200/OA-24-00077
