1. Introdução: O Novo Paradigma no Tratamento Perioperatório do Câncer Gástrico

O câncer gástrico e de junção gastroesofágica (G/JGE) localmente avançado, mas ainda ressecável, representa um desafio clínico significativo. A cirurgia isolada frequentemente não é suficiente para garantir a cura, tornando a terapia perioperatória — que combina tratamento antes (neoadjuvante) e depois (adjuvante) da cirurgia — uma estratégia fundamental para melhorar os desfechos dos pacientes. O objetivo é reduzir o tamanho do tumor antes da ressecção e erradicar micrometástases, diminuindo o risco de recidiva.Nesse contexto, a comunidade científica tem explorado a integração de novas classes de medicamentos. A lógica para incorporar inibidores de checkpoint imunológico, como o pembrolizumabe (um inibidor de PD-1), à quimioterapia convencional baseia-se no potencial sinérgico. A quimioterapia pode aumentar a visibilidade das células tumorais para o sistema imune, enquanto o pembrolizumabe "libera os freios" das células de defesa, permitindo um ataque mais robusto e eficaz contra o câncer.Este artigo tem como objetivo analisar os resultados finais de sobrevida global (SG) e outros desfechos do estudo de fase III, randomizado e duplo-cego, KEYNOTE-585. Esta análise final oferece uma visão mais madura sobre o papel da combinação de pembrolizumabe e quimioterapia no cenário perioperatório.A seguir, mergulharemos nos principais dados do estudo para compreender o real impacto dessa abordagem terapêutica nos resultados de eficácia, segurança e qualidade de vida dos pacientes.

2. Análise dos Principais Dados e Resultados do KEYNOTE-585

Para avaliar o verdadeiro valor de uma nova abordagem terapêutica, é essencial analisar de forma integrada os desfechos de eficácia, o perfil de segurança e o impacto na qualidade de vida. O estudo KEYNOTE-585 fornece dados robustos em todas essas áreas, permitindo uma avaliação completa da adição do pembrolizumabe à quimioterapia perioperatória.

Desenho do Estudo e População

O KEYNOTE-585 foi um estudo de fase III que incluiu pacientes com câncer G/JGE localmente avançado, ressecável e sem tratamento prévio. Os participantes foram randomizados na proporção de 1:1 para receber um dos dois esquemas de tratamento perioperatório:

1. Grupo Experimental:  Pembrolizumabe mais quimioterapia.
2. Grupo Controle:  Placebo mais quimioterapia.O tratamento consistia em uma fase neoadjuvante de três ciclos de quimioimunoterapia, seguida de cirurgia, e uma fase adjuvante que incluía três ciclos adicionais de quimioimunoterapia seguidos por 11 ciclos de pembrolizumabe ou placebo em monoterapia.

Avaliação Crítica dos Desfechos de Eficácia

Os resultados do coorte principal ( main cohort ), após um acompanhamento mediano de quase 60 meses, revelaram dados importantes:

• Resposta Patológica Completa (RpC):  A taxa de RpC, que indica a ausência de células tumorais invasivas na peça cirúrgica após o tratamento neoadjuvante, foi um dos desfechos primários. No grupo que recebeu pembrolizumabe, a taxa de RpC foi de  13,4% , um resultado numericamente muito superior aos  2,0%  observados no grupo placebo. Clinicamente, uma RpC elevada é um forte indicador precoce da atividade antitumoral. Contudo, é importante notar a ressalva do próprio estudo: nesta análise, a melhora na RpC não se mostrou preditiva de Sobrevida Livre de Eventos ou Sobrevida Global, e a relação entre esses desfechos requer avaliação adicional.
• Sobrevida Livre de Eventos (SLE):  Este desfecho mede o tempo até a recorrência da doença, progressão que impede a cirurgia ou óbito. O grupo pembrolizumabe demonstrou uma tendência de maior tempo até a ocorrência de um desses eventos. A mediana de SLE foi de  44,4 meses  no braço com pembrolizumabe, em comparação com  25,7 meses  no braço placebo ( Hazard Ratio  HR de 0,81; IC 95%, 0,67 a 0,98). Em 5 anos, as taxas de SLE foram de 47% para o grupo pembrolizumabe versus 37% para o grupo placebo.
• Sobrevida Global (SG):  Na análise final, o estudo mostrou uma tendência numérica favorável para o braço com pembrolizumabe. A mediana de SG foi de  71,8 meses  no grupo pembrolizumabe contra  55,7 meses  no grupo placebo ( Hazard Ratio  HR de 0,86; IC 95%, 0,71 a 1,06). As taxas de SG em 5 anos foram de 54% e 48%, respectivamente. É crucial entender a razão pela qual essa diferença não alcançou significância estatística: de acordo com a estratégia de multiplicidade pré-especificada do estudo, como a SLE não se mostrou estatisticamente superior na terceira análise interina, não houve alocação de alfa para o teste formal da diferença de SG na análise final.Notavelmente, resultados semelhantes em RpC, SLE e SG foram observados na análise combinada do coorte principal com o coorte FLOT, reforçando a consistência dos achados.

Perfil de Segurança e Qualidade de Vida

O acompanhamento prolongado dos pacientes não revelou novas preocupações de segurança. As taxas de eventos adversos de grau 3 ou superior relacionados ao tratamento foram semelhantes entre os grupos, ocorrendo em 65% dos pacientes no braço pembrolizumabe e 63% no braço placebo. Igualmente importante, os dados de qualidade de vida relacionada à saúde (QVRS), reportados pelos próprios pacientes, mostraram que a adição de pembrolizumabe não piorou a percepção de bem-estar em comparação com a quimioterapia isolada.Esses resultados integrados preparam o terreno para uma discussão sobre o que eles significam na prática clínica e quais são os próximos passos na pesquisa do câncer gástrico.

3. Conclusão: Implicações Clínicas e Perspectivas Futuras

A mensagem central do estudo KEYNOTE-585 é que o tratamento perioperatório com pembrolizumabe adicionado à quimioterapia demonstrou uma melhora impressionante na Resposta Patológica Completa (13,4% vs. 2,0%) e tendências clinicamente relevantes, embora não formalmente estatisticamente significativas, na Sobrevida Livre de Eventos e Sobrevida Global, com uma melhora absoluta de 6% na taxa de SG em 5 anos.Para contextualizar esses achados, é útil compará-los com outros estudos relevantes. Os ensaios de fase III MATTERHORN e de fase II DANTE também mostraram benefícios consistentes na RpC com a adição de imunoterapia. Mais recentemente, o MATTERHORN reportou uma melhora significativa na SLE. Uma diferença notável entre os estudos é o regime de quimioterapia utilizado. O KEYNOTE-585 empregou majoritariamente um regime à base de cisplatina, enquanto o MATTERHORN utilizou o esquema FLOT (com oxaliplatina). Essa distinção é clinicamente relevante, pois algumas evidências sugerem que a oxaliplatina pode induzir uma morte celular mais imunogênica, potencialmente criando uma sinergia maior com o bloqueio de PD-1 em comparação com a cisplatina.Na prática clínica, os achados reforçam o papel da imunoterapia neste cenário. Análises exploratórias do KEYNOTE-585 sugerem que o benefício pode ser ainda mais pronunciado em subgrupos específicos, como pacientes com tumores com alta instabilidade de microssatélites (MSI-H) ou com alta expressão de PD-L1 (CPS ≥10). Embora esses subgrupos sejam pequenos e os resultados devam ser interpretados com cautela, eles apontam para a importância crescente da biomarcação na personalização do tratamento.Ainda assim, o estudo deixa questões em aberto. A incerteza sobre se a Resposta Patológica Completa pode ser usada como um desfecho substituto confiável para a sobrevida a longo prazo persiste e necessita de mais avaliação. Além disso, a contribuição relativa das fases neoadjuvante versus adjuvante para o benefício observado ainda precisa ser melhor elucidada.Os resultados do KEYNOTE-585 representam uma contribuição valiosa para o tratamento do câncer gástrico. Como o primeiro estudo global a reportar dados maduros de sobrevida com uma abordagem de inibidor de PD-1 no cenário perioperatório, ele estabelece uma base sólida para futuras pesquisas e pavimenta o caminho para a otimização contínua das estratégias terapêuticas, com o objetivo final de melhorar as taxas de cura para esses pacientes.

4. Referências Bibliográficas

Shitara, K., Rha, S. Y., Wyrwicz, L., et al. (2025). Pembrolizumab Plus Chemotherapy Versus Chemotherapy as Perioperative Therapy in Locally Advanced Gastric and Gastroesophageal Junction Cancer: Final Analysis of the Randomized, Phase III KEYNOTE-585 Study.  Journal of Clinical Oncology , 43, 3152-3159. DOI: https://doi.org/10.1200/JCO-25-00486.